人的每一个细胞都拥有同样的基因，却能发展出完全不同的器官，这都是蛋白质的功劳。如今蛋白质研究和AI的结合，竟有可能预测疾病甚至逆天改命？
这一期，我邀请到西湖大学蛋白质组复杂科学实验室负责人郭天南教授，一起聊了聊蛋白质研究和生命健康的关系。从蛋白质组学，到 AI 预测疾病，再到用一滴泪检测健康，原来，蛋白质前沿研究已经可以做这么多的事情！健康背后最关键的竟然是它！
郭天南
西湖大学
蛋白质组复杂科学实验室负责人
文字内容摘自本期播客，完整音频见文末
特别感谢音频剪辑和文字整理伙伴：佳韵、玲玲
菠萝：站在生命科学家的角度，你们理解的蛋白质是什么东西？
展开剩余92%郭天南教授：我们这个领域有一句话叫：“生在基因，命在蛋白”。我们出生的时候，基因组就决定了头发是什么颜色，血型属于哪一型。但是我们的命运怎么样、会患什么疾病、健康状态以及体型胖瘦，很大程度上取决于我们的生活习惯和所处的环境。所有跟生命相关的物体，有生命的、没有生命的，都有蛋白质。可以说，基因组决定了我们的起点，而健康状态是我们的终点，这中间大部分过程是蛋白质来进行描述和决定的。
菠萝：也就是说，基因对身体造成的影响，也是通过蛋白质来完成的。
郭天南教授：对，遗传可以决定很多东西，但是后天的努力同等重要，甚至更重要。后天的努力在广义上取决于蛋白质，在生命的语言里面，蛋白质就是各种零件。
不知道大家有没有做过蛋糕，如果不加鸡蛋，蛋糕只是软软的，加了鸡蛋之后，蛋糕就会更加蓬松、有弹性、口感更好，就是因为鸡蛋里面有蛋白质。同样的道理，小婴儿的皮肤非常有弹性，就是因为有很多蛋白质，包括胶原蛋白。随着年纪的增加，以及不好的生活习惯，胶原蛋白流失了，那皮肤的弹性就会差一些。
菠萝：平时多吃含胶原蛋白的东西对皮肤有好处不？
郭天南教授：这是个很复杂的过程。比如说你吃的东西里面含有蛋白质，进入胃液，胃液会让它消化，成为多肽、氨基酸。多肽和氨基酸就像积木的一个部件，再通过身体里的“蛋白质加工厂”，将这些碎片化的氨基酸和多肽拼成蛋白质，其中就有胶原蛋白。
你吃的胶原蛋白能够直接转变成脸部皮肤的胶原蛋白吗？我觉得不是那么简单的事儿，但是如果不吃，没有原料，肯定会导致胶原蛋白的流失。这中间涉及到很多不同的蛋白质，生物学上叫蛋白质组，这就是我们研究的内容。
为了帮助大家理解蛋白质，我常会举个例子，毛毛虫和蝴蝶基因相同，为什么长得完全不一样？而且一个能飞一个只能爬？就是因为蛋白质的机器不一样。
菠萝：你做的是蛋白质组，平时会怎么跟别人介绍你到底在研究啥？
郭天南教授：我会再用个比喻：如果没有望远镜，人们观察天空，视力好的话可以看到北斗七星，再好一点可以看到几个星座。但是你数得清天上有多少星星吗？有了望远镜之后，人们才发现原来宇宙那么大。有了大型的望远镜，像“天眼”，你就会发现，原来一般的望远镜看不到的星系还有那么多。
同样的道理，人体也有一个小宇宙，那我们怎么去看呢？我们肉眼看手上的皮肤，会觉得挺光滑的。但如果用显微镜放大200倍去看，你就会发现里面有很多细胞，像石榴籽一样是一颗一颗的。如果有技术可以进入这个细胞，把这个细胞再放大几万倍，你就会发现另外一个世界，无数的蛋白质机器在里面运动，像搭乐高一样，不断地从零件组装成蛋白质，然后又消散掉、降解掉。
当病毒侵入或者肿瘤发生时，有一些蛋白质会发生变化。吃药治疗时，药物会通过血液进入细胞，然后就像子弹一样，打到蛋白质机器上，将它销毁掉，整个细胞就会发生很大的变化，要么肿瘤细胞会死掉，要么病毒细胞会死掉，这是非常复杂的过程。像这么一个复杂的体系，我们以前看不到，现在也看不到，但是可以通过一些技术去测量，去推演它到底是怎么发生的，这对于了解人类的健康极其重要，对药物的研发也极其重要，这个科学就叫蛋白质组学。
菠萝：我们经常讲，人的健康是由先天因素和后天因素结合而产生的。其实最终它是先天到后天都汇集到了蛋白质组这么一个系统里面，从而对我们的身体造成影响。
郭天南教授：所谓“逆天改命”，就是改变蛋白质组。通过各种药物，通过生活方式的改变，蛋白质结构就会不一样，你的身体就会不一样，但你基因没有变。
菠萝：你从什么时候开始对人工智能感兴趣的？
郭天南教授：对它感兴趣是因为不得不用它，因为蛋白质很复杂，我们也不知道它到底有多少，每次只能够测到一点点，那要怎么去研究它？想来想去只有一个办法，就是通过计算去预测。
所有的科学，包括社会科学，一般都是先认识世界。怎么认识呢？通过各种测量，再通过数据积累，总结成理论，利用理论就可以预测。比如说我要预测患者治疗中哪个药对他有效，吃了哪个药之后会马上有效，哪个药会耐药等等。
那怎么预测呢？我觉得只有一个办法，就是AI。很多年前，大家寄希望于某个病症和某个基因相关。如果这个基因是导致这个病的充分必要条件，那我只要研究这个基因，就可以掌控这个病了。再后来发现这样的病是有，但很少。绝大部分慢性病、肿瘤、心血管疾病、衰老等，都不是单个基因导致的。
我的实验室以前叫蛋白质组大数据实验室。2017年刚回国的时候，我觉得如果要把AI用在蛋白质组学，首先要的是数据，当时没考虑到算力和算法，因为数据都没有，也谈不上算力算法。过了六年之后，我发现已经有足够的数据了。当然不是完美的，但是至少可以开始用一用了，所以现在改名叫蛋白质组复杂科学实验室。有了数据，我们就想要看看这么复杂的数据背后有什么样的科学，然后可以把它的规律提取出来，用来做预测，这是我对AI在蛋白质领域应用的理解。
菠萝：新冠的时候，你们做了一个很酷的事，用蛋白质组来帮助新冠研究对吗？
郭天南教授：其实我以前也不是研究传染病的，只不过机缘巧合，刚好做成了蛋白质组在临床应用的一个典范。新冠的时候，大家可能也会疑惑，同样一个病，同样一个病毒，同一个病原，为什么有些人是轻症，甚至没有症状，有些人却非常严重？
我觉得原因就应该在于病人本身，可能会说是免疫力的问题，但是免疫力这三个字背后是什么呢？难道一定是年轻、健壮，免疫力就强吗？其实不一定，也有非常年轻强壮的反而是重症，也有体弱的，甚至小孩子，反而是没什么事儿。所以原因肯定不是这样。
机缘巧合下，我们发现只要采一滴血，在血液里面能够测到上千个蛋白质，就发现轻症病人有一些特殊的蛋白质表达的模式，而重症患者有另外一种蛋白质模式。所以说，这个问题从分子、从蛋白质组水平一看，泾渭分明。
有了这项发现，我们可以提前在他们刚刚感染的时候，就预测他会是轻症还是重症，即使目前看起来同样健康，但血液里已经有征兆了。
这是什么原因呢？当病毒通过呼吸道进入人体之后，它会在细胞中发生作用，导致蛋白质的改变。当蛋白质的改变在体内累积到一定程度，有些人就出现症状了。有些症状是重的，有些症状是轻的，在累积的过程早期，我们就可以测量出来这些蛋白质的变化。
如果用我们最新的蛋白质检测方法，就算是一个健康人，尿里面也有几千种蛋白质，这些蛋白质就可以用于检测健康状态，这是我们的技术特色。
菠萝：抽血肯定不如尿液检测方便，定期去检查尿液蛋白，有可能对健康系统有个更好的监控；听起来未来是很有希望实现的。
郭天南教授：尿里面除了蛋白质之外，还可以测到上千个小分子。这些东西以前被忽视了，但是现在有技术可以测到，为什么还没有进入千家万户呢？因为这个技术还有一点昂贵，还缺乏标准化，它还没有成为一个成熟的商业产品。
但是所有技术的发展都是从萌芽到慢慢成熟的，比如世界上第一个计算机像房子一样大，而现在大家的手机都可以算是个超级计算机。所以还需要一些时间，这是我们这个领域的人在努力做的事儿，希望将这些科学发现变成一个产品，比如说尿液试纸，不仅可以验孕，还可以测到很多跟健康相关的信息。
菠萝：未来这些技术在体检里面应该有很多应用机会。最近也有新闻，一位女士连续体检了10年，啥也没发现。
郭天南教授：体检也分为两类。一类是普通的体检套餐，另一类是更贵更精密的体检，也都是比较成熟的技术，区别在于发现疾病的早晚。比如说肿瘤长到2-3cm时，做超声肯定可以发现。但如果它只有4-5mm的时候，一般的超声不一定看得到。但它可能是一个比较严重的肿瘤，那就要通过更加灵敏的方法去做检测，所以体检也分不同的级别。
随着蛋白质组学研究的深入，未来一定会有越来越多的基于蛋白质检测的方法，结合AI的模型能够用在临床。
菠萝：现在我们在做的蛋白质检测，包括C反应蛋白、血红蛋白等，都是常规的单独检测。并不是测一大堆，首先是很贵，另外测完了也不知道有啥用，因为没有模型去预测。以后有希望查一管血再加尿液，就可以了解全身的健康状态。
郭天南教授：对，甚至是头发、指甲，我们都考虑过可以用于检测。还有眼泪，也可以测到六七千种蛋白质。眼泪非常有价值，因为空间上它跟脑非常近。所以我们有一个比较特殊的应用场景，比如植物人在那里躺很长时间，抽血是很难反映其大脑状态的，而抽脑脊液这种创伤较大的样本对植物人来说是不符合伦理的。但是把试纸放在眼睛里面，试纸就会被眼泪浸湿，且无痛无创。这一点点样品就可以定量到几千种蛋白质，并且它跟脑的关系非常近，也不用去抽脑积液就可以获得跟脑相关的信息。
菠萝：这是一个冷知识，可能大家也不知道。以后人体的泪液也好，唾液也好，可能都能读出很多的信息。
郭天南教授：我们确实是可以读出很多信息的，就像读天书一样。但是这个天书对应的是什么样的疾病表现？目前我们还不知道，就是因为还缺乏数据。举个例子，不同年龄健康人的泪液是什么样的情况，各种癌症、各种心血管疾病、糖尿病等等，分别对应的是什么样的数据。如果我们有这样一个模型，就可以通过它来做预测。
现在常常有人“用基因组算命”，因为现在基因测序也不贵。如果测序发现你有这个基因，就可以得出这个基因患糖尿病的概率是多少，但是实际上这并不一定准确，因为你的生活习惯、饮食都会影响得糖尿病的概率。但是如果我测到这个人的蛋白质组，通过基因＋蛋白质，可以更加准确地预测在当下，个体患某种疾病的概率。
菠萝：我们经常讲甲状腺结节，很多人体检查出结节，要不要切呢？切有副作用，不切又有点担心。从统计上来说，其实它恶变的概率没有那么高，尤其对于微小乳头状的这一类。大家就在问是不是百分之百安全，肯定不是，但现阶段没有任何办法可以告诉你，到底是真正的安全还是危险的。所以你们是在想解决这样的问题吗？
郭天南教授：对，甲状腺结节极其常见。在普通人群中具有高度普遍性，检出率可达65%，其中8%-16%为恶性，女性的发病率是男性的3-5倍。
我讲个特别有意思的例子，我在新加坡的合作者，是一位资深的甲状腺专科医生，带几个年轻的医生。对于一个结节，超声提示60%是良性，10%左右是恶性，但还有30%左右的可能是灰色地带。如果这30%中的病人来找他，他一般经过检查会综合判断说，这个结节有80%的可能性是良性，可以半年或者一年之后再监测。然而他下面的年轻医生就会跟病人说，你有20%的可能是恶性。这时候如果你再问，要不要做个手术切掉，病人听到之后，都会想那我赶紧切掉，要不都睡不着觉了。
为什么会这样呢？因为当医生说80%的可能性是良性，让病人持续检测时，如果有少数的病人在这个监测期间突然恶化了，突然转移了，那他会找你麻烦：“你不是说我是80%的良性吗？你还不如给我做个手术，切掉一了百了。你叫我回家去监测，结果恶化了。”医生就被扣上了很大的责任。
所以年轻的医生就会说，你有20%的可能性是恶性。如果你选择切掉，对医生来说他是没有太多责任和风险的。但是对病人来说，如果切掉了甲状腺，是需要终身服药的；如果把甲状旁腺切掉的话，就还涉及到降钙素，会影响整个身体的代谢、体力、情绪。
很多人不知道癌症跟肿瘤有什么关系，实际上肿瘤是很广义的，包括良性肿瘤。很大部分的甲状腺肿瘤直到自然死亡，都不会有什么明显的反应，也就是说终身没有任何症状。但如果切掉，生活马上发生改变。原因就在于，那30%无法确定的灰色地带目前没有什么好的技术可以去判断。还有一些人尝试使用基因检测，也就是说如果你有这个基因，就可能是恶性的，没有这个基因，就可能是良性的，但后来发现没有一个基因跟肿瘤的良、恶性有非常强的相关性。还有些人测了100个基因，把这100个基因加起来，再打个分数，也不是特别的准确。那我们就开发了一个基于蛋白质组的方法，只需要几个蛋白质，就可以非常准确地判断它是良性还是恶性，这也是我们目前正在研究和转化的。
菠萝：刚才还讲到你们也做像阿尔茨海默症相关的神经退行性疾病，这个病如何诊断也是一个困扰，尤其是在没有表现出临床症状的时候。
郭天南教授：对，这个病的诊断其实挺难的。一般需要做个PET-CT，要么抽个脑积液，就需要麻醉，一般老年人也不想去折腾。
但是从2023年10月份开始，美国衰老协会颁布了一个指南，大量研究证明，检测外周血Aβ42/Aβ40 比率异常，是阿尔茨海默的早期表现之一。如果是早期诊断，是有药物可以在一定程度缓解病程的。如果是中晚期的老年痴呆症，现在是没有什么很好的办法去治疗的。因此现在的关键就在于怎么样知道是早期的阿尔兹海默症。
我们现在开发了一个基于蛋白质组的方法，抽一管血就可以测到Aβ42和Aβ40。这个方法实际上在美国也有，但是非常贵，据我所知是一千美金级别的检测，因为需要比较复杂的技术。而我们在做的，就是希望将这个变成百元级人民币就可以得到的服务。等我们实验室做成了，马上就会启动临床试验。如果临床实验做得好，有望在明年或者后年初提供这样的筛查。
菠萝：你现在科研的目标，或者人生的目标是什么？你最想实现的是什么？
郭天南教授：我们希望基于以前的努力，构建一个虚拟细胞。地球进化了亿万年，才有了碳基细胞，又经历了很长很长的时间，由单个细胞变成各种各样的生物，最后出现了人类。但是现在技术上已经进入了一个临界点，可能就在今后几年，我们就有可能在芯片上建立一个硅基的细胞，然后通过这个细胞，研究细胞里面有什么样的分子，并且更重要的是可以把这个细胞作为一个模型，做药物筛选和疾病研究。
正常情况下，我们现在研究药物，都要养细胞，给它培养基，然后防止污染，不能让它死掉，它差不多一天两天才涨一倍。但如果实验可以在芯片上做，就意味着什么？我们可以多线程增加算力，来加速这个过程。让疾病和药物研发变得更加高效。
菠萝：那对你来说，到目前为止最有成就感的一件事儿是什么？
郭天南教授：对我来说，最有成就感的是我培养了一批学生。2017年我第一次来杭州参加西湖大学的面试，那时候还叫浙江西湖高等研究院。楼是毛坯房，桌子、椅子、地板、门都没有的，窗户也没有。当时蛋白质组学是一个新兴的学科，中国这样的人才是极少的，我找不到有基础的学生。但是现在8年过去了，我真的是非常欣慰，有一批学生现在分布在世界各地，都在自己的研究领域坚守，比如说在甲状腺领域，有几个学生比我理解更深刻，虚拟细胞也有几个学生比我理解更深刻。因为他们是真的每天都在想这个事儿，做这个事儿，甚至他们对怎么样去商业化的流程也比我熟悉得多。
所以我最欣慰，最有成就感的就是有这么一个团队。还有些学生在美国，在德国，他们做的研究我都已经不能理解了，是另外一个领域了，超越我了，我觉得这是比较好的一个事儿。
蛋白质组学极其重要，但是肯定不是我穷尽一生，一个人能够完成的事，它是需要很长时间，很多人努力的，我觉得主要的功劳是我的同学们。
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